Akciğer Kanserindeki Genetik ve Epigenetik Değişimler
Genomik Kararsızlık ve DNA Tamir Genleri
Akciğer kanser hücreleri yapısal sitogenetik anomalilerden biri olan kromozomal kararsızlık gösterirler. Bu kromozomal kararsızlıklar sonucu resiprokal olmayan translokasyonlar ve delesyonlar meydana gelmekte ve TBGler’i etkilemektedir. Kromozomal değişimlerle alakalı olan genler hızla tanımlansa da, kromozomal kararsızlığa yol açan mekanizmalar hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Polimorfik mikrosatellit tekrar dizilerindeki değişimler ise bir diğer kararsızlık tipi olup, KHAK’lerin %35’inde, KHDAK’nin ise %22’sinde bulunur
Ancak akciğer kanserinde etkilenmiş olan DNA tamir genleri hala tam olarak bilinmemektedir. Altta yatan mekanizmadan bağımsız olarak, balgam ve vücut sıvılarından alınan örneklerden erken teşhis konulmaya çalışılmaktadır. Oksidatif hasar sonucu oluşan 8-Hidroksiguanin DNA’da G:C→T:A değişimine neden olduğundan hücre için mutajenik bir bazdır. 8-okso guanin glikozilaz (OGG1) geni, 8-Hidroksiguanin’i kesip çıkaran bir DNA glikozilaz’ı kodlamaktadır. Düşük OGG etkinliği olan kişilerde akciğer kanseri riskinin çok artmış olduğu görülmüştür (32). Genomunda 8-oksiguanin birikmiş olan Ogg1 knock-out farelerde akciğer adenokarsinomu kendiliğinden oluşmaktadır
DNA Metillenmesi
Birçok genin 5’ ucunun etrafında kümelenmiş olan CpG adacıklarının içindeki sitozin nükleotidlerindeki anormal DNA metilenmesi TBG ifadesi açısından gen mutasyonuna alternatif bir mekanizmadır. p16INK4A ve RASSF1A akciğer kanserinde sıklıkla epigenetik olarak sessizleştirilen TBG’lere örnektir. Akciğer kanserinde, ölüm ilişkili protein kinaz, E-kaderin (CDH1), glutatyon S-transferaz (GSTP1), H-kaderin (CDH13), O6-metilguanin-DNA-metiltransferaz, retinoik asit almacı beta-2 (RAR-β) ve metalloproteinazların doku baskılayıcısı (TIMP) gibi genlerin promotörünün fazla miktarda metillendiği görülmüştür (34). Ayrıca, akciğer adenokarsinom hücrelerinde farklı şekillerde metillenmiş yaklaşık 200 CpG adacığının keşfedilmiş olması epigenetik etkinsizleştirme için hala tanımlanmamış hedef genlerin olduğunu göstermektedir
Vücutlarındaki tümörlerinde aşırı metillenmiş genleri olan hastaların vücut sıvılarında da (serum, bronkoskopik örnekler ve balgam) metillenmiş DNA dizileri tespit edilebilir. Histon asetilsizleştirmesi ise gen ifadesinin eksi yönde düzenlenmesinde yer alan bir diğer epigenetik mekanizmadır. Bu mekanizmayı kullanarak, 5-aza-sitidin (decitabine) ve 5-aza-2’-deoksistidin gibi ajanlarla metillenmeyi farmakolojik olarak geri çevirmek mümkün olabilmektedir. Histonların asetilsizleşmesini baskılayan ajanlar olsun veya olmasın metillenmeyi geri döndürecek ajanlarla yapılan klinik çalışmalar devam etmektedir.
İnsülin benzeri büyüme faktörü-2 geni (IGF-2) ve H19 geni gibi akciğer kanseriyle ilişkili olan genlerde promotörün az metillenmesine bağlı olarak imprinting kaybı meydana gelmekte, bu nedenle de bu genler yeniden ifade edilmeye başlanmaktadır. Ayrıca, sigara içen kişilerde hava yolları epitelinde, etkin H19 allelinin mRNA’sının artı yönde düzenlendiği görülmüş, bu tek allelde meydana gelen artı yöndeki düzenlenmenin sigara dumanına verilen erken bir cevap olduğu, paternal H19 geninde imprinting kaybına yol açtığı düşünülmüştür.
Protoonkogenler ve Büyümenin Uyarılması
Akciğer tümörü hücrelerinde ya da bunlara yakın normal hücrelerde birçok büyüme etmeni ve almaç sisteminin fazla ifade edilmesiyle birlikte otokrin veya parakrin büyümeyi uyaran döngü meydana gelmektedir. Eğer bir tümör hücresi hem büyüme etmeni hem de onun almaçlarını barındırıyorsa, bu hücre “otokrin büyüme döngüsü” olarak adlandırılan kendi kendini uyaran bir büyüme döngüsüne sahip demektir.
Akciğer Kanserinde Metastaz
Akciğer kanseri en erken metastaz yapan kanserler arasındadır. Henüz kansere ait şikayetlerin başlamadığı devirde bile yakın ve uzak metastaz yapmış olabilirler. Bir kısım vakalarda da metastazlara ait şikayet ve bulgular ilk odağa ait olanlardan daha evvel ortaya çıkar. Metastatik yayılımlar diğer organ kanserlerinde olduğu gibi tümörün genişleyerek etraftaki komşu dokuları istila etmesi ya doğrudan ya da kan ve lenfler aracılığıyla olur. Epidermoid kanserlerin doğrudan yayılımları diğer tiplere oranla daha fazladır. Bu şekilde pulmoner kan damarlarını, hiler ve mediastinal lenf bezlerini, göğüs duvarının yumuşak ve kemik kısımlarını istila eder. Anaplastik kanserlerin ve adenokanserlerin kan ve lenf yolları ile yayılma eğilimi daha fazladır.
Akciğer kanserinin öncelikle metastaz yaptığı yerler hiler ve mediastinal lenf bezleridir. Supraklavikular ve servikal lenf bezleri, kemikler, karaciğer, sürrenal böbrekler ve beyin de metastazların sık görüldüğü yerlerdir. Klinik belirtileri bulunmasa bile bu organların çoğunda tümöral yayılıma ait odaklar bulunabilir. Bronşiyolo-alveolar kanserler ise bronşlar yoluyla yayılarak bronş içine yerleşebilir
Akciğer Kanserinde Evreleme
Akciğer kanserinde ilk zamanlardan beri farklı evreleme sistemleri kullanılmıştır. Bunlardan günümüzde en yaygın kullanılanı TNM (T: Primer Tümör, N: Bölgesel lenf bezleri, M: Uzak metastaz) evreleme sistemidir. TNM evreleme sistemi, 1950’li yıllardan günümüze dek birçok değişikliğe uğramış, en son 1997 yılında Mountain tarafından yeniden düzenlenmiş ve American Joint Comittee for Cancer (AJCC) tarafından aynı yıl kabul görmüştür (28). Yapılan TNM evrelemesi en çok küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) için kullanılmaktadır. Ancak ameliyat edilmesi düşünülen çok az vakada TNM kullanılabilir (29). Küçük hücreli akciğer kanserinin (KHAK) değerlendirilmesinde ise sınırlı hastalık ve yaygın hastalık olmak üzere iki basamaklı bir evreleme sistemi kullanılmaktadır
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHAK)
Küçük hücreli anaplastik karsinom: KHAK’nin alt grubudur. Histolojik olarak farklılaşmış hücrelerden meydana gelir ve dizilişlerinde ve dağılımlarında bir düzen bulunmaz. Diğer tiplere göre daha habistir. Gelişmelerinin erken dönemlerinden itibaren yakın ve uzak metastazlar yapar. Akciğer kanseri tanısı konulduğu zaman çoğunlukla bu türlü metastazlar meydana gelmiştir. Genellikle epidermoid kanserlere göre daha erken yaşta görülür. Sigara içimi ile artış gösterir.
Her akciğer kanserini belli bir tip içine sokmak mümkün değildir. Örneğin, bir epidermoid kanserde veya adenokanserde farklılaşmamış bir durum bulunabilir. Bazen de bir tümörün değişik yerlerinde bu tiplerden biri daha hakim olarak bulunabilir. Bunlar, akciğer kanserinin yukarıda belirtilen sınıflarına sokulamayan karışık (mikst) tipleridir (20).
Yine akciğer kanserinin bir alt tipi olan Pancoast tümörü (Apeks tümörü) 1924’de Pancoast tarafından tarif edilen ve çok seyrek olarak görülen bir türdür. Tüm akciğer kanserlerinin %1.2-4’ünü teşkil eder. Üst lobların en üst kısımlarından köken alır ve gelişimin erken safhalarından itibaren göğüs duvarına yayılır. Bu nedenle nörolojik belirtiler klinik tablonun en belirgin kısmıdır. Ağrılar genelde omuzda, kol ve ön kolun iç yüzünde daha fazla olmak üzere basit bir nevralji şeklinde başlayıp şiddetini arttırır. Öksürük ve bazen de küçük hemoptiziler haricinde solunum sistemi şikayetleri bulunmaz. Mediastene ve diğer toraks dışı organlara metastaz diğer akciğer kanserlerine oranla çok daha azdır. Tümör erkenden göğüs duvarına atladığı için ameliyatla iyileşme şansı çok azdır. Genelde 12-24 ay içinde ölüm meydana gelir
Akciğer kanseri tiplerinin görülme oranları üzerine verilen rakamlar farklı kaynaklarda değişkenlik gösterir. Bu oran; ülkelere, patologların değerlendirme kriterlerine göre değiştiği gibi nekropsi, cerrahi çıkartma (rezeksiyon) ve endobronşik biyopsi materyallerine göre de değişir. Diğerlerine göre daha fazla ameliyata müsait olan epidermoid kanserlerin cerrahi çıkartım materyallerinde daha yüksek oranda görülmesi doğaldır. Bununla beraber çeşitli istatistiklere göre ortalama değerler şu şekildedir:
Skuamöz hücreli (epidermoid) karsinom: %35-40 Adenokarsinom: %30
Küçük hücreli anaplastik karsinom: %20-30 Büyük hücreli anaplastik karsinom: %5-10 Karışık (mikst) tipler: %3-5
